Een revolutie in de immunotherapie tegen kanker

De incidentie van kanker (nieuw gediagnosticeerde gevallen) per leeftijdsgroep blijft relatief stabiel, terwijl het totale aantal patiënten (prevalentie) snel toeneemt: dit is het gevolg van de daling van de sterfte aan hart- en vaatziekten, de vergrijzing van de bevolking en de verbeterde overleving van kankerpatiënten. Het aantal nieuwe kankerbehandelingen blijft toenemen, met indrukwekkende resultaten. Zo is in de afgelopen twintig jaar de vijfjarige overlevingskans na een diagnose van kanker bij volwassenen gestegen van 55% naar 65% in totaal.

De nieuwe behandelingen kunnen in twee grote categorieën worden onderverdeeld:
– Immunotherapie
– Doelgerichte therapieën

Decennialang hebben onderzoekers aanzienlijke middelen besteed aan pogingen om kanker via het immuunsysteem te behandelen. Er is aangetoond dat kankers tumorantigenen uitdrukken die door het immuunsysteem kunnen worden herkend. Tegen deze antigenen zijn bijvoorbeeld ‘vaccins’ ontwikkeld voor kankerpatiënten, met de bedoeling dat zij na vaccinatie immuunreacties ontwikkelen tegen hun tumor, zoals ze dat zouden doen tegen tetanus- of griepantigenen. Deze benaderingen leidden tot tumorregressie, waardoor het concept werd gevalideerd. De reacties bleven echter beperkt tot een klein percentage van de patiënten en de duur van deze reacties was teleurstellend.

De uitzonderlijke reacties van immunotherapieën van de laatste jaren zijn het resultaat van een andere aanpak: in het algemeen ontwikkelt zich een immuunrespons na de ‘presentatie’ van antigenen aan lymfocyten, die zich in zeer grote aantallen beginnen te vermenigvuldigen. Het organisme heeft remmechanismen ontwikkeld (retro-controle) om een overdreven rush van deze reactie te voorkomen: deze rem vindt plaats op het niveau van het immuun ‘checkpoint’. Deze checkpoints zijn het resultaat van de interactie tussen een eiwit op het oppervlak van lymfocyten (bv. PD-1) en een ander eiwit op het oppervlak van cellen die daarmee interageren (bv. PDL-1). Een ander controlepunt, dat als voorbeeld wordt gegeven, is de interactie tussen CTLA-4 en B7.1 en B7.2.

De strategie die momenteel bij de behandeling van kanker tot ongekende successen leidt, is het blokkeren van deze controlepunten van immuunreacties (controlepuntremmers), met behulp van monoklonale antilichamen (geproduceerd door de biotechnologie) die gericht zijn tegen een van deze eiwitten. Met andere woorden, de strategie is het blokkeren van een fysiologisch systeem dat immuunreacties remt, waardoor ze uiteindelijk worden geactiveerd. PD-1 is bijvoorbeeld geblokkeerd door de antilichamen pembrolizumab, nivolumab en dostarlimab, en PD-L1 door de antilichamen atezolizumab, avelumab en durvalumab.

Immunotherapieën met deze antilichamen kunnen tumorreacties opwekken en overlevingskansen bieden in klinische situaties waarin de prognose soms slecht was. Zo bedraagt de overleving voor patiënten met een uitgezaaid melanoom nu tot 50%, vergeleken met minder dan 5% vroeger. Het aantal indicaties neemt snel toe.

Voor wie meer wil weten
Het  voorbeeld:  PD-1 et PDL-1.

PD-1 (Programmed Cell Death 1) is een transmembraaneiwit dat voorkomt op cellen van het immuunsysteem: T-cellen, B-cellen en NK-cellen. PD-1 is een remmende molecule die bindt aan PDL-1 (Programmed cell death ligand 1) en PDL-2.

PDL-1 komt tot expressie op het oppervlak van veel verschillende celtypes, waaronder veel verschillende vormen van kanker.

De interactie tussen PD-1 en PDL-1 remt rechtstreeks tumorceldood (apoptose), bevordert het stilleggen van perifere effector-T-cellen en stimuleert de omzetting van deze effectorcellen in regulerende (Treg) cellen.

In het algemeen is de expressie van PD-1 en PD-L1/L2 verhoogd in aanwezigheid van pro-effector cytokines, zoals interleukine-12 en interferon-gamma, hetgeen hun rol in de fysiologische feedbackregeling van de effectorfunctie van cytotoxische T-cellen benadrukt.

Via de biotechnologie zijn monoklonale antilichamen ontwikkeld die specifiek PD-1 of PD-L1 blokkeren. Talrijke studies hebben aangetoond dat toediening van deze antilichamen aan patiënten duurzame tumorregressie induceert en de overleving bij een toenemend aantal tumoren verhoogt. Professor Thierry Velu, oncoloog en directeur van het Chirec Cancer Institute.

new logo CCI 2017 HD (2)