De meest prestigieuze Belgische prijs werd toegekend aan de professoren Denis Franchimont (ULB) en Edward Louis (CHU Luik) voor hun baanbrekende onderzoek naar de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa.
Professor Denis Franchimont, een gastro-enteroloog van CHIREC (HBW) is zeer betrokken bij de behandeling van inflammatoire darmziekten, maar ook bij endoscopische en genetische darmkanker-screening en digestieve oncologie.
Hij geeft uitleg over de 20 jaar van onderzoek waarvoor ze de Inbev-Baillet Latour-prijs 2014 hebben verdiend
Chronische inflammatoire darmziekten (IBD) omvat twee ziekten: de ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (UC). Het gaat om complexe polygene ziekten met meerdere factoren, vanaf de jongvolwassenheid geassocieerd met een significante morbiditeit, en een duidelijke verslechtering van de levenskwaliteit gedurende het hele leven. Ons onderzoek heeft zich sinds 20 jaar gericht op het begrijpen van de genetica en immunologie van deze ziekten, hun natuurlijke geschiedenis, op het optimaliseren van de behandelingsstrategieën en het onderzoeken van nieuwe farmacologische doelen. De uiteindelijke bedoeling van deze inspanning is altijd het verbeteren van het begrip van deze ziekten om hun behandeling te optimaliseren.
Bijdrage tot de studie van de genetica van IBD
Ons onderzoek naar het intestinale immuunsysteem en meer specifiek naar IBD-susceptibiliteitsgenen begon tijdens ons buitenlands verblijf in het Welcome Trust (EL) in 1994 en de National Institutes of Health (DF) in 1997. We hebben op eerst gericht op kandidaatgenen (TNFa, IL-1RA) en we hebben kunnen een formeel verband met deze ziekten kunnen aantonen. Als gevolg hiervan hebben we bijgedragen aan één van de eerste studies over het volledige genoom van IBD. Deze studie heeft ons toegestaan om de tweede met IBD geassocieerde loci (destijds IBD2 genoemd en gelegen op chromosoom 12) te markeren. In 1996 zetten we ons onderzoek verder naar de invloed van variaties in het TNF gen op het klinische profiel van de ziekte van Crohn. In de vroege jaren 2000, hebben we een samenwerking opgezet met Michel Georges (Faculteit Diergeneeskunde, ULg), gericht op de studie van de complexe genetische architectuur van IBD. We bestudeerden eerst diepgaand de dispositie-locus voor IBD4 op chromosoom 14, maar het was niet mogelijk om op formele wijze de genetische merkers in verband met deze ziekten in deze locus te identificeren. In 2006 hadden we de mogelijkheid om in Luik een studie op te zetten over IBD’s, in samenwerking met de genopool van Evry en andere Belgische centra (KUL, UGent en Erasme, ULB). Dit was één van de eerste studies over genetische associaties (GWAS) bij IBD’s. Dit werk stelde ons in staat een reeks varianten verbonden aan de ziekte van Crohn op chromosoom 5 te identificeren. Dergelijke varianten bevonden zich in een genetische woestijn, maar kunnen tussenbeide komen bij het reguleren van genexpressie PTGER4, die codeert voor de EP4 prostaglandinen-receptor. Het verband tussen deze genetische varianten en de ziekte van Crohn is inmiddels op grote schaal bevestigd. De realisatie van deze relatief baanbrekende studie heeft ons toegestaan om als een van de eerste leden van een internationaal consortium de genetica van IBD’s te bestuderen, in samenwerking met de NIDDK in de Verenigde Staten en de Welcome Trust in het Verenigd Koninkrijk. Dit internationale consortium heeft sindsdien zijn werkzaamheden voortgezet en we waren in staat om bij te dragen tot de identificatie van meer dan 150 predispostie-genen of – loci voor CD en UC.
Hierdoor kon aanzienlijke vooruitgang worden geboekt wat betreft het begrijpen van de genetische architectuur van deze ziekten en in het bijzonder werd de aandacht gevestigd op de genetische aanleg met enerzijds andere chronische immuno – inflammatoire ziekten en anderzijds met infectieziekten zoals mycobacteriosis. Ons werk is momenteel vooral gericht op de poging om de functionele betekenis van genetische varianten geassocieerd met IBD te karakteriseren. Parallel , in de nasleep van de ontdekking in 2001 van NOD2 (IBD1) , het eerste predispositiegen voor de ziekte van Crohn, dat zich heeft bewezen als een bacteriële herkennings-receptor, zijn wij geïnteresseerd in andere genen betrokken bij aangeboren immuniteit, zoals Toll like receptor (TLR) – 4, waarvan we associatie met de ziekte van Crohn konden repliceren tijdens een multicenter meta-analyse , maar dit werd niet bevestigd door GWAS studies.
Door een benadering met de kandidaatgenen op 4 onafhankelijke cohorten van Belgische en Canadese patiënten, hebben wij aangetoond dat een ander gen van de familie van NOD-eiwitten,NLRP3 (Chr. 1q44), een susceptibiliteitsgen is voor de ziekte van Crohn. NLRP3 codeert voor het eiwit cryopyrin, een receptor van hetzelfde bacteriële product als NOD2, MDP. MDP overziet het inflammasome, een moleculair platform dat van belang is bij het beheersen van ontsteking en koorts. Daarnaast was NLRP3 ook het causale gen voor 3 auto-inflammatoire ziekten of periodieke familiaire koortsen, net zoals NOD2 ook een susceptibiliteitsgen bleek te zijn voor een auto-inflammatoire ziekten, het syndroom van Blau. Deze waarnemingen suggereren dat één enkel gen kan coderen voor een zeer zeldzame ziekte door één van zijn velden, maar ook kan coderen voor meer voorkomende ziekten op een ander van zijn velden.
Wij voeren, in het kader van het internationale consortium, een beoordeling uit van alle genen (meer dan 30 genen) die coderen voor zeldzame monogene erfelijke ziekten waarvan de klinische expressie fenotypisch identiek aan de ziekte van Crohn, zoals suspectibiliteitsgenen voor CD ; met andere woorden het onderzoek van zeldzame varianten geassocieerd met CD (Dit onderzoek wordt gefinancierd door een federale IUAP tussen KUL, UGent, ULG en ULB, van 2012 tot 2017). We hebben ook een studie opgestart om de genomische mechanismen te karakteriseren van darmkanker bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa.
Bijdrage aan het begrip van de natuurlijke geschiedenis van de ziekte van Crohn en de respons op de behandeling
De chronische progressie van IBD’s leidt tot weefselbeschadiging , wat leidt tot een verminderde darmfunctie. Het klinisch verloop varieert van patiënt tot patiënt. Om de therapeutische strategieën te optimaliseren, is het belangrijk om te beschikken over voorspellers van het klinische verloop en de respons op de behandeling. We hebben aanvankelijk bijgedragen aan de karakterisering van voorspellers bij een cortico-afhankelijke ziekte van Crohn. In de vroege jaren 2000, hebben we het klinisch beloop van CD gekenmerkt op een grote cohort van patiënten, en hebben we verschillende evolutieve profielen gedefinieerd, waaronder een variabele neiging tot het ontwikkelen van stenose-complicaties (vernauwingen geassocieerd met fibrose) en transmurale fissurale laesies. Vervolgens hebben we klinische en biologische voorspellers vastgelegd voor de wijzigingen in deze profielen en hun chirurgische gevolgen (resecties) .
In het midden van de jaren 2000, bestudeerden we de klinische, biologische en genetische (farmacogeneticische) factoren in reactie op anti-TNF bij CD. Wij toonden aan dat infliximab een gunstiger resultaat opleverde in het geval de ziekte zich localiseert in de darm, en bij een verhoging van de ontstekingsreactie-respons (CRP). Deze resultaten zijn inmiddels bevestigd en worden veel gebruikt in de dagelijkse klinische praktijk.
De identificatie van klinische of biologische voorspellers van ernstige vormen van IBD moet helpen bij een vroege start van een intensieve behandeling, en bij gestabiliseerde patiënten moet de beoordeling van de baten/risico- en de kosten/baten-verhouding van de behandeling therapeutische regressie mogelijk maken in bepaalde situaties. Het is in deze context dat we tussen 2005 en 2010 de kans hadden een internationale multicentrische prospectieve studie uit te voeren over het stopzetten van anti-TNF bij de ziekte van Crohn. Deze studie liet ons toe om aan te tonen dat het onderbreken van de behandeling alleen mogelijk was bij een minderheid van de patiënten, en dat deze niet alleen gekenmerkt werden door een stabiele klinische remissie, maar ook door een biologische en endoscopische remissie van hun ziekte.
Ons werk op dit gebied gaat verder, met name met het opzetten van een grote internationale multicentrische studie ter vergelijking van de verschillende strategieën van therapeutische regressie bij patiënten die een stadium van diepe remissie van CD onder anti-TNF hebben bereikt. We zijn ook geïnteresseerd in meer preventieve therapeutische maatregelen om de ontwikkeling van CD voorkomen. In deze geest konden we een klinische studie uitvoeren op bijna 80 patiënten met CD, ter evaluatie van de werkzaamheid van probiotica bij de preventie van recidief van ileale CD na een “curatieve” operatie. Deze klinische situatie is een model voor preventie van CD. Hoewel deze studie negatief was, benadrukte ze de nood aan een beter begrip van de darmflora om nieuwe probiotische of bacteriële peptide agonisten/antagonisten te ontwikkelen als profylactische agentia.
Ontwikkeling van nieuwe farmaceutische doelen bij IBD’s
De ontwikkeling van nieuwe strategieën gericht op het opsommen van een ‘short list’ van genen / farmacologische targets essentieel voor de therapeutische effectiviteit van immunosuppressieve geneesmiddelen kan de ontwikkeling van nieuwe moleculen versnellen. Corticosteroïden vormen een zeer goed model van immunosuppressie voor het ontwerp van deze nieuwe stoffen. Dit bracht ons ertoe hun profiel van genomische actie te bestuderen met microarrays. Deze panoramische visie van de genomische werking van corticosteroïden onthulde de selectieve werking van corticosteroïden op de nieuwe genen. Onder deze nieuwe genen was, CD47, een adhesiemolecuul, één van de genen die meest geremd werd door corticosteroïden, en vormt mogelijk een nieuw farmaceutisch doelwit. De muizen met een genetische schrapping voor CD47 kunnen geen experimentele CD ontwikkelen, in tegenstelling tot wilde muizen. Vervolgens, in een preklinische fase, toonden we de therapeutische werkzaamheid aan van een CD47-fusie molecuul (dat de signalering van CD47 blokkeert) bij muizen lijdend aan de ziekte van Crohn. Deze studies bevestigen dat de vergelijkende farmacogenomica van conventionele therapeutische middelen toelaat om nieuwe gerichte therapie te ontwerpen.
